Le 1er mai 1952 des émeutes troublent la tranquillité de la ville.
« En 1954, la droite et la gauche se disputent ainsi comme dans n’importe quelle grosse ville française. Sans vraiment prêter attention à l’électorat "indigène". »
— Benjamin Stora62
Le 1er novembre 1954 marque le début officiel de la Guerre d'Algérie. Larbi Ben M'Hidi commande la Wilaya v qui englobe toute l'Oranie. À cette époque le FLN dispose de 50 à 60 hommes dans l'Oranie63. Il laisse le commandement de la Wilaya à Boussouf au début de l'année 195764. Ahmed Zabana fut désigné responsable de la zone de Zahana (Saint Lucien) 32 km dans la banlieue d'Oran. Il est chargé de préparer la révolution avec le nécessaire en hommes et munitions65. Le 2 novembre 1954, quelques jours après son retour d'Égypte, Zeddour Mohamed Brahim Kacem (fils de Si Tayeb Al Mahaji), stratège de la révolution algérienne, est arrêté avec un responsable du mouvement nationaliste au Caire.
Le 8 novembre 1954, dans les environs d'Oran se déroule la bataille de Ghar Boudjelida douar Chorfa à El Gaada 40 km dans la banlieue d'Oran, au cours de laquelle Ahmed Zabana est capturé après avoir été atteint de deux balles. Il est incarcéré à la prison d'Oran, puis transféré à la prison Barberousse (Serkadji) avant d'être exécuté le 19 juin 195666. Il fut le premier condamné à mort de la Guerre d'Algérie67. Deux ans plus tard, Cheriet Ali Chérif est le dernier combattant à être exécuté par la guillotine.
Le 26 juin 1956, le 14e R.C.P. de Toulouse débarque à Oran. La flotte basée à Mers el Kebir participe à l'interception de plusieurs cargaisons d'armes livrées depuis le bloc soviétique, notamment à l'arraisonnement de l'Athos le 16 octobre 195663. Lors de la visite du général de Gaulle en Algérie, entre le 9 et le 13 décembre 1959, les violentes manifestations dans la ville provoquent plusieurs morts. Le « non » au référendum de 1961 sur la paix en Algérie provoque un état de siège. Des incidents fomentés par le FLN éclatent à Oran. Ils font 25 morts. Les Européens quittent les quartiers musulmans.
Dans la ville à majorité européenne, l'OAS est particulièrement violente et s'attaque à la population d'Oran y compris les Européens en désaccord avec elle. La ville est l'ultime refuge de l'organisation. En décembre 1961, elle tue le colonel Rançon, chef du 2e Bureau d'Oran. Alors qu'en 1962 les Français ont accepté par référendum le principe de l'autodétermination de l'Algérie, les affrontements entre musulmans et Européens éclatent à Oran. Le 13 janvier 1962, un commando OAS exécute 3 membres du FLN dans la prison d'Oran, le lendemain, 4 fugitifs sont assassinés68.
Au printemps et durant l’été, les Européens et les Musulmans pro FLN se livrent aux pires horreurs de la guerre d’Algérie : de sanglants combats opposent les forces de l’ordre et les membres de l’OAS. Le 26 juin, ces derniers incendient le port d'Oran et font exploser 2 voitures piégées dans les quartiers musulmans. On déplore 23 morts et 32 blessés. Le mois suivant, des incidents entre l'OAS et les forces de l'ordre éclatent en marge de l'arrestation du chef de l'organisation en Oranie, le général putchiste Edmond Jouhaud. Quatre jours plus tard, cette organisation tente de soulever les Européens pour chasser les Algériens d'Oran. Fin avril, une bataille éclate entre les gendarmes et l'OAS. Le 14 juin, le général Ginestet et le médecin-colonel Mabille sont assassinés. Trois jours plus tard, l'OAS capitule à Oran63.