الحقبة الإسبانيةأرسل البرتغاليون حملة على شاطئ الأندلسيين في شهر يوليو 1501 وذلك أربع سنوات قبل الإسبان. فيما بعد عام 1505 رست السفن الإسبانية بالمرسى الكبير في أول حملة لها على وهران.
في هذه المرحلة كان بوهران 6000 مسكن أي حوالي 25.000 مواطن. 17 مايو 1509 وفي صبيحة سقوطها هجرة وهران من قبل سكانها واحتلت بالكامل من قبل القوات الأسبانية. هتف الكردينال غونزالو سيسنيروز بعد مشاهدة المدينة التي جاء لضمها للملوك الكاثوليك «هذه هي أجمل مدينة في العالم»[a 6]. في نفس السنة قام ببناء كنيسة القديس لويس التي تشرف على المدينة القديمة وذلك على أنقاض مسجد ابن البيطار.
الكاردينال سيسنيروز
مصباح ناصري نهب من مسجد بوهرانقام الحاكم كونت ألكوديت عام 1554 بإبرام تحالف مع محمد الشيخ سلطان المغرب ضد الأتراك الذين تموقعوا في الجزائر، فتمكن من الحفاظ على الوجود الأسباني.
بدأ الأسبان أعمال الترميم في القلعة المخصصة كمقر لحكام المدينة. « تتألف تحصينات القلعة (القصبة) من جدار متواصل تعلوه أبراج قوية متباعدة فيما بينها». الحاكم الإسباني « أسس مقره الرئيسي في هذا الجانب»[42]. خلال القرن السادس عشر جعل الإسبان من وهران معقل لهم فبنوا فيها سجن على نتوء صخري بالقرب من ميناء المرسى الكبير، قبل أن يشرع المركيز سانتا كروز عام 1563 في بناء قلعة تحمل اسمه على قمة العيدور، الذي سمي من قبل الحكام الجدد للمدينة مرجاجو. عام 1568 شهدت المدينة زيارة دون خوان النمساوي.
هبوط الموريسكيين في ميناء وهران (1613، فيسنتي ميستر).انطلاقاً من 1609 وبعد صدور مرسوم الطرد من اسبانيا رست عدة أفواج من الموريسكيين بوهران والعديد منهم إستقروا بالمنطقة[43]. في 1669 جاء دور اليهود الذين إعتبروا أعداء للملة ليتم طردهم من أحياء راس العين ورافان بلون، البعض منهم إستقروا بجبل الكرنيش العلوي.
بالرغم من التحصينات تعرضت المدينة لإعتداءات مستمرة حتى على محيط أسوارها. عام 1707 قام سلطان المغرب مولاي إسماعيل بمحاولت اقتحام تحصينات روزالكزار لكنه رأى جيشه يهلك. عام 1708 ألحق الباي مصطفى بن يوسف وهران التي أصبحت تقريباً مهجورة بالأتراك. 1732 استعاد الإسبان السيطرة على المدينة.
شهدت وهران حركة نمو متواصلة أجبرتها على التوسع خارج أسوارها التي تهدمت تدريجياً. عام 1770 كان بوهران 532 منزل خاص و42 صرح معماري، عدد سكانها 2.317 شخص زائد 2.821 مرحّل حر يعيشون من التجارة. بين 1780 و1783 إقترح شارل الثالث على إنجلترا مبادلة وهران بجبرلتار لكن زلزال عام 1790 والحرائق التي تبعته خلّف 3000 ضحية ودمر المدينة بأكملها.
أصبحت المدينة خطرة جدا وإعادة بنائها والدفاع عنها صارت مكلفة للغاية للعاهل الاسبانى الملك شارل الرابع الذي بدأ مفاوضات مع باي الجزائر العاصمة لأكثر من عام من أجل تسليمها له، بعد حصار طويل وزلزال جديد حلحل دفاع الإسبان أخذ الباي محمد بن عثمان الملقب بمحمد الكبير السلطة في المدينة بموجب معاهدة وقعت في 12 سبتمبر 1792.