Pris dans l'exaltation religieuse de la Reconquista, les souverains espagnols décidèrent par le décret de l'Alhambra (1492) de contraindre les juifs d'Espagne à choisir entre la conversion et l'exil. La plupart d'entre eux ont trouvé refuge dans l'Empire ottoman. Les musulmans restés en Espagne, ou morisques, seront convertis de force dès le début du XVe siècle, et seront finalement expulsés en 1609. En 1801, l'Espagne s'empare du district d'Olivenza situé au sud de Badajoz, territoire toujours revendiqué par le Portugal et sujet de discorde entre les deux pays.
Au XVIe siècle, l'empire des Habsbourg, dont la Monarchie espagnole était, avec le Saint-Empire romain germanique, l'élément essentiel, devient la première puissance européenne. En effet, s'ajoutent à ses possessions européennes l'empire colonial né de la découverte du Nouveau Monde. L'Espagne acquit en partie sa puissance politique, économique et militaire par un afflux considérable de métaux précieux en provenance des Amériques, et par l'accès à un stock de monnaie.
L'empire espagnol dura de 1516 à 1898, et constitua, vers le début de cette période, l'un des plus grands empires que l'Europe ait connus, ainsi qu'un des premiers empires coloniaux et de portée mondiale. Ceci est dû à la possession par l'Espagne, en Europe, des territoires aragonais dans la Méditerranée (dont, entre autres, le sud de l'Italie actuelle), des Pays Bas et la Belgique, ainsi que de territoires en Allemagne actuelle et en Franche-Comté ; l'entièreté de l'Amérique du Sud (l'union avec le Portugal ajoute les possessions des colonies portugaises, dont le Brésil), l'Amérique Centrale et la moitié sud de l'Amérique du Nord actuelles, de même que les Philippines. Pendant plus d'un siècle, l'Espagne constitue la première puissance européenne et une des premières puissances mondiales.