Dans de nombreuses cultures antiques, le lion jouait un rôle symbolique important. En Égypte, les pharaons furent représentés par des sphinx, lions à la tête humaine[82]. La plus célèbre de ces représentations est le Grand Sphinx de Gizeh. Sekhmet fut vénérée en tant que déesse au corps humain et à tête de lionne, envoyée par Rê contre les Égyptiens qui complotaient contre lui[5]. Des divinités mineures, comme le génie Nebneryou qui accueille les défunts au royaume des morts[83] ou Mihos, le fils de Bastet à tête de lion[84] ont existé, comme de nombreuses divinités hybrides possédant une partie du corps du lion : Pachet, Aker, Dédoun ou Tefnout par exemple[85].
Dans la mythologie grecque, les lions apparaissent dans diverses fonctions : le lion de Némée, représenté comme une bête mangeuse d'hommes à la peau impénétrable, fut tué par Héraclès, durant ses douze travaux[5]. Dans l'histoire d'Androclès, une des fables d'Ésope, le héros, un esclave échappé, retire une épine de la patte d'un lion ; quand plus tard, pour le punir de son évasion, il fut jeté par son maître au lion pour être dévoré, l'animal le reconnut et refusa de tuer l'homme.
Dans les religions judéo-chrétiennes, le lion est un animal polysémique, surtout dépeint à travers les images positives de saint Jérôme et son lion, du tétramorphe (lion de saint Marc) et de Daniel épargné par les lions[86] ; cependant, une connotation négative lui est associée par un passage de Pierre faisant référence à Satan qui déambule « tel un lion cherchant une proie à dévorer[87] ». Ainsi, le lion revient très souvent dans les églises catholiques car il représente la force du croyant combattant le péché, et dans les objets : bracelets en patte de lion, siège épiscopal sculpté à l'effigie du lion, sur le socle des chandeliers, les portails d'église[83]… À l'époque romaine, pendant les persécutions, les chrétiens étaient jetés aux lions ; ceci les connota également négativement et fut à l'origine d'expressions comme « être jeté aux lions ».