سبب هذه الغزوة كما يقول ابن هشام أن امرأة من العرب قدمت بجلب لها فباعته بسوق بن قينقاع وجلست إلى صائغ بها فجعلوا يريدونها على كشف وجهها فأبت فعمد الصائغ إلى طرف ثوبها فعقده إلى ظهرها فلما قامت انكشفت سوءتها فضحكوا بها فصاحت فوثب رجل من المسلمين على الصائغ فقتله وكان يهوديا وشدت اليهود على المسلم فقتلوه فاصترخ أهل المسلم المسلمين على اليهود فغضب المسملون فوقع الشر بينهم وبين بني قينقاع [7]
وكان من حديثهم: أن رسول الله صلى الله عليه وسلم جمعهم في سوقهم ثم قال: «يا معشر اليهود احذروا من الله مثل ما نزل بقريش من النقمة، وأسلموا فإنكم قد عرفتم أني نبي مرسل، تجدون ذلك في كتابكم وعهد الله إليكم.» فقالوا: «يا محمد إنك ترى أنا قومك، لا يغرنك أنك لقيت قوماً لا علم لهم بالحرب فأصبت منهم فرصة، أما والله لئن حاربناك لتعلمن أنا نحن الناس.»
وبعدها لجأ اليهود إلى حصونهم يقاتلون فيها، ففرض الرسول (صلَّى الله عليه وسلم) عليهم الحصار، وأحكمه خمس عشرة ليلة حتى اضطروا إلى التسليم، ورضوا بما يصنعه رسول الله في رقابهم ونسائهم وذريتهم، فأمر رسول الله أن يخرجوا من المدينة. فرحلوا إلى أذرعات بالشام ولم يبقَوا هناك طويلاً حتى هلك أكثرهم.
ويرى الشيخ محمد الغزالي: " ما معنى أن يغضب اليهود الموحدون -كما يزعمون- من انتصار الإسلام على الشرك؟ وبم يفسر حنوهم على القتلى من عبدة الأصنام، وسعيهم الحثيث لتغليب كفة الوثنية العربية على هذا الدين الجديد؟؟ إن التفسير الوحيد لهذا الموقف أن اليهود انقطعت صلاتهم بمعنى الدين، وأن سلوكهم العام لا يرتبط بما لديهم من تراث سماوي، وأنهم لا يكترثون بما يقترب من عقيدة التوحيد أو أحكام التوراة، لأن هذه وتلك مؤخرة أمام شهواتهم الغالبة وأثرتهم اللازبة. ومن ثَمَّ شكك القرآن الكريم في قيمة الإيمان الذي يدَّعيه القوم: {وَإِذَا قِيلَ لَهُمْ آمِنُوا بِمَا أَنزَلَ اللَّهُ قَالُوا نُؤْمِنُ بِمَا أُنزِلَ عَلَيْنَا وَيَكْفُرُونَ بِمَا وَرَاءَهُ وَهُوَ الْحَقُّ مُصَدِّقًا لِمَا مَعَهُمْ قُلْ فَلِمَ تَقْتُلُونَ أَنْبِيَاءَ اللَّهِ مِنْ قَبْلُ إِنْ كُنتُمْ مُؤْمِنِينَ وَلَقَدْ جَاءَكُمْ مُوسَى بِالْبَيِّنَاتِ ثُمَّ اتَّخَذْتُمْ الْعِجْلَ مِنْ بَعْدِهِ وَأَنْتُمْ ظَالِمُونَ...}. والظاهر أن طوائف اليهود التي عاشت بين العرب كانت عصابات من المرتزقة اتخذت الدين تعليقاً لمطامع اقتصادية بعيدة المدى، فلما توهمت أن هذه المطامع مهددة بالزوال ظهر الكفر المخبوء، فإذا هو كفر بالله وسائر المرسلين. ولم يعرف أولئك شرفاً في حرب الإسلام، ولم يقفهم حد أو عهد في الكيد له، فلم يكن بد من إجلائهم وتنظيف الأرض منهم."
وحسب السيد القمني: "يعتبر البعض أن مقتل كعب بن الأشرف الشاعر اليهودي مثالا على موقف باتر لكل لون من المعارضة الداخلية لنواة الدولة الإسلامية في المدينة1 ". يرى البعض أن هذا الرأي لسيد القمني مشكوك في واقعيته لأن العديد من المصادر التاريخية أوردت أن سبب قتل كعب بن الأشرف هو تحريضه قريش على الانتقام من المسلمين وتشبيبه بنساء المسلمين (التشهير بشكل فاضح) دون أن تورد أن سبب القتل هو مجرد المعارضة السياسية.