En temps normal, les lions n'attaquent pas les humains. Il arrive de nos jours que quelques lions attaquent les humains en Afrique ; invariablement, les populations mènent des représailles. Les causes de la prédation d'humains sont systématiquement examinées par des scientifiques. Entre 1990 et 2005, 563 villageois ont été attaqués par des lions en Tanzanie, ce qui correspond à une augmentation considérable[53]. Il semble qu'ils n'attaquent que parce que leurs proies deviennent rares. En Tanzanie, ces attaques ont eu lieu dans la réserve du Selous, le district de Rufiji et la région de Lindi où l'homme étend son implantation et où la population des lions augmente grâce aux mesures de protection[53]. Certains lions peuvent également être contraints d'attaquer des humains à cause d'un problème physique, ne pouvant pas attaquer d'autres proies. En 2006, un lion soupçonné d'avoir tué 35 personnes[54] avait un défaut de dents.
Il a existé quelques lions qui semblaient chercher des proies humaines. Les histoires des traques et des morts de ces rares spécimens appelés mangeurs d'hommes ont été écrites par leurs chasseurs. John Henry Patterson en 1907 a écrit The Man-eaters of Tsavo dont on a tiré plusieurs films comme Bwana le diable en 1952 et L'Ombre et la proie en 1996. Le spécimen de Mfuwe est aussi connu.