Depuis l'Antiquité l'homme chasse le lion. C'est d'ailleurs, lorsque l'animal est adulte, son seul prédateur (les lionceaux laissés seuls peuvent être la proie des léopards, des hyènes ou même de lions étrangers au groupe). L'homme chasse le lion pour assurer la sécurité de ses troupeaux, pour se protéger, mais aussi comme preuve d'un signe extérieur de vaillance[43] ou même pour les spectacles que constituaient les jeux romains. Dès lors, les chasses et les battues ont fait disparaître bon nombre de sous-espèces. L'invention de l'arme à feu et de la « chasse sportive », va accélérer le processus, au rythme de la disparition des autres gros mammifères, les Big 5.
En Afrique de l'Est, dès les années 1900, des mesures de protection, qui consistèrent en la création de réserve de chasse comme le Parc national de Kilimandjaro et à une interdiction de chasser dans ces zones, ont été prises. Le droit de tuer s'achetant, le coût limitant les prises par une sorte d'enchère calculée sur les demandes passées. Les chasses rituelles continuent également et il n'est pas rare de voir des lions mutilés. Les chasses rituelles pratiquées se terminent par la vente des trophées, liant cette pratique à des intérêts économiques. Le Kenya Wildlife Service rapporte qu'entre 1999 et 2003, 49 lions ont été tués par les Masaï. Les populations de lion ont continué à chuter si bien que dans les années 2000, cette méthode de gestion de la faune a été remise en cause. En effet, la population totale des lions africains passe de 50 000 spécimens à 15 000 (au pire) au cours des années 1990[44]. La chasse, le braconnage et la diminution des aires sauvages rendent l'espèce vulnérable si bien qu'il a fallu prendre de nouvelles mesures de protection. Les lions de cirques, ceux destinés au domptage et aux zoos ne sont plus prélevés dans la nature. La chasse traditionnelle et le braconnage sont combattus. La chasse sportive au Botswana est interdite en février 2001 par le service de gestion de la faune locale bien que, avec 53 trophées comptabilisés en 2000, la chasse ait rapporté 5 millions de dollars à l’industrie de la chasse et 100 000 dollars aux caisses de l’État[44]. La « taxe d'abattage » se situant autour de 80 000 euros contre 3 000 pour un guépard[45]. L'office de la gestion de la faune zambienne a lui-même pris une mesure d'interdiction la même année[44]. En Afrique du Sud, près de 300 éleveurs élèvent environ 5 000 lions pour la chasse ; 480 lions, dont 444 élevés en captivité, ont été chassés dans le pays, pour un prix variant de 6 000 à 8 000 dollars la femelle et de 20 000 à 30 000 dollars le mâle[46]. Une loi viserait à interdire cette pratique.
En Asie, le lion a pratiquement disparu depuis le milieu du XIXe siècle à l'état sauvage, autant par la chasse que par la réduction de son habitat.